摘要目的：观察自拟中药益气引水消肿方联合康柏西普及激光治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)的临床疗效。
方法：选取2016-01/2018-10在我院眼科就诊的DME患者60例60眼，随机分为对照组给予玻璃体腔内注射康柏西普，中西医组在对照组的治疗基础上加用自拟益气引水消肿方，所有患者根据病情行光凝治疗。观察两组患者在治疗前和治疗后1、3、6mo最佳矫正视力(BCVA)、黄斑中心凹厚度(CMT)，以及治疗后6mo荧光素眼底血管造影(FFA)中黄斑荧光渗漏情况和黄斑水肿的复发率。
结果：对照组治疗前BCVA(LogMAR)为0.92±0.26，治疗后1、3、6moBCVA分别为0.58±0.18、0.60±0.27、0.62±0.28，中西医组治疗前BCVA(LogMAR)为0.94±0.31，治疗后1、3、6moBCVA分别为0.56±0.20、0.50±0.25、0.51±0.21；对照组治疗前CMT为461.62±84.26μm，治疗后1、3、6moCMT为299.92±43.18、290.60±39.36、311.10±42.78μm，中西医组治疗前CMT为455.74±83.89μm，治疗后1、3、6moCMT分别为288.96±40.20、265.86±32.55、270.38±31.60μm，两组患者在治疗后与治疗前相比BCVA和CMT均有所改善(P<0.05)。在治疗后1mo中西医组与对照组比较BCVA和CMT无差异(t=0.539、0.739，P>0.05)，在治疗后3、6mo中西医组BCVA和CMT有明显改善，与对照组相比有差异(t治疗后3mo=2.891、2.992，P治疗后3mo=0.004、0.021；t治疗后6mo=3.733、3.643，P治疗后6mo<0.01、0.005)，在治疗后6mo中西医组黄斑水肿复发率更低(χwidth=8，height=11，dpi=110=4.344，P<0.05)。
结论：益气引水消肿方联合康柏西普及激光治疗DME可以改善视力、减轻黄斑水肿、减少水肿复发率。
关键词：黄斑水肿；糖尿病；康柏西普；益气引水消肿方
0引言
糖尿病性黄斑水肿(diabeticmacularedema，DME)引起的视力丧失是糖尿病致盲的重要原因，并严重威胁糖尿病患者的生活质量[1]。经典的激光治疗方案包括黄斑局灶或格栅样光凝，虽然可以减少50%的患者发生视力丧失的风险，但治疗效果不尽人意[2]。近年来抗VEGF药物逐渐成为DME的首选治疗，但也存在治疗后病情复发、需要反复多次注射、部分患者疗效不理想及费用较高等缺点[3-4]。中医药治疗DME在提高患者视力，改善眼底病变以及全身症状，提高患者生活质量方面具有其独特的优势。本研究采用自拟中药益气引水消肿方配合玻璃体腔内注射康柏西普联合激光治疗DME患者，取得一定的效果，现将结果报告如下。
1对象和方法
1.1对象选取2016-01/2018-10就诊于我院眼科，通过光学相干断层扫描(OCT)和荧光素眼底血管造影(FFA)确诊为DME的患者60例60眼，年龄45～78(平均61.52±8.24)岁；糖尿病病史6mo～25a，平均(8.13±7.62)a。糖尿病的诊断标准参照1985年WHO糖尿病专家委员会标准。糖尿病视网膜病变及糖尿病黄斑水肿的诊断及分型标准参照按2002-10国际糖尿病视网膜病变分型标准。中医诊断标准参考《中药新药治疗糖尿病视网膜病变的临床指导原则》制定。气阴两虚，脉络瘀阻：主证：视物模糊，或视物变形，或自觉眼前黑花漂移，头晕耳鸣，腰膝酸软。次证：口干乏力，心悸气短，眠少汗多，或头晕耳鸣，肢体麻木，或双下肢微肿，大便干燥与稀溏交替出现，舌体胖嫩，舌色紫暗或有瘀斑，脉涩或细涩。具备主证和次证2项以上，眼底微血管改变，并结合舌脉像诊断。纳入标准：(1)2型糖尿病诊断明确，经眼科常规检查、FFA及前置镜眼底检查确诊为合并有临床意义的黄斑水肿；(2)能配合并完成国际标准视力表检查、OCT及FFA检查；(3)屈光间质无明显混浊，无其他视网膜疾病，无影响疗效观察的其他眼病；(4)治疗和随访过程中血糖控制稳定，空腹血糖<8mmol/L。排除标准：(1)合并青光眼、视神经病变、葡萄膜炎等其他疾病影响视功能者；(2)合并除糖尿病外其他疾病引起的黄斑水肿、合并增殖性糖尿病性视网膜病变的黄斑水肿、合并黄斑前膜及合并黄斑缺血者；(3)血糖未有效控制及控制不稳定者；(4)严重的肝肾功能异常或全身疾病者及有过敏史者；(5)不能正常随访者；(6)既往曾接受过眼部激光、玻璃体腔注药或眼部手术治疗者。按随机数字表法将患者分为对照组30例30眼给予玻璃体腔内注射康柏西普治疗联合激光治疗；中西医组30例30眼在对照组治疗基础上加用自拟益气引水消肿方。所有患者均签署知情同意书，愿意积极配合治疗，本研究通过了伦理委员会审批。两组患者年龄、性别、眼别、糖尿病病程、高血压病史及术前最佳矫正视力(BCVA)差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。
1.2方法两组患者治疗期间均同时监测血压、血糖，常规降压降糖治疗，术前3d左氧氟沙星眼液滴术眼，4次/d。
1.2.1玻璃体腔注射康柏西普手术步骤术前散瞳，常规消毒铺巾，盐酸丙美卡因滴眼液表面麻醉，用专用取液针抽取0.05mL康柏西普(2mg∶0.2mL)，于颞下方距角巩膜3.8mm处垂直于巩膜面进针缓慢注入玻璃体腔。注射完毕检查眼压，术毕结膜囊涂妥布霉素地塞米松眼膏，无菌纱布包扎术眼每月1次，连续3mo。术后滴用左氧氟沙星眼液1wk，4次/d。所有患者在观察期内未有补充注射治疗。
1.2.2激光治疗采用Zeiss眼底激光器，激光波长532nm。局灶性光凝：近黄斑中心凹用小光斑，光凝斑直径100μm，曝光时间0.2s，能量从75mW开始，不超过150mW。格栅样光凝：在黄斑中心凹500μm以外做C形光凝或环形光凝，光凝斑直径100～200μm，曝光时间0.1s，能量从75mW开始递增至镜下看到轻度灰白色光凝斑为准。对照组行视网膜局灶性光凝治疗30眼，其中1眼同时行黄斑格栅样光凝治疗。中西医组30眼行视网膜局灶性光凝治疗。
1.2.3中药治疗益气引水消肿方组成：昆布30g，黄芪30g，苍术15g，地黄15g，石菖蒲15g，远志10g，景天三七15g，地龙5g，石决明30g，决明子15g，密蒙花15g，水煎服，每日1剂，分2次早晚服用，1mo为1个疗程，共3个疗程(根据病症可在此方基础上随证加减)。
1.2.4观察指标两组患者治疗后1、3、6mo复诊，检查BCVA(LogMAR)、裂隙灯、间接眼底镜、采用OCT-4000自动扫描测量方法测量视网膜黄斑中心凹厚度(CMT)，记录黄斑中心凹1mm直径区域内的平均视网膜厚度及FFA观察黄斑区渗漏情况。
统计学分析：采用spss22.0软件进行统计学分析。计量资料用均数±标准差表示，计数资料用频数和百分数表示。两组治疗前后各时间点BCVA及CMT的组间比较采用两因素重复测量方差分析。各时间点的组间差异比较采用独立样本t检验；各组两两比较采用LSD-t检验。黄斑水肿发生率的差异比较均采用Pearson卡方检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组患者治疗前后BCVA比较经两因素重复测量方差分析，两组患者治疗前后BCVA比较差异有统计学意义(F组间=66.74，P组间<0.0001；F时间=30.15，P时间<0.0001；F组间×时间=16.31，P组间×时间=0.002)。两组患者治疗后1、3、6moBCVA值与治疗前相比差异有统计学意义(P中西医组=0.008、0.001、0.002；P对照组=0.009、0.008、0.008)。两组患者治疗后1mo，中西医结合组BCVA稍优于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)，而治疗后3、6mo时中西医组患眼BCVA明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。
2.2两组患者治疗前后CMT比较两组患者治疗前后CMT比较，差异有统计学意义(F组间=114.45，P组间<0.0001；F时间=34.73，P时间<0.0001；F组间×时间=32.7，P组间×时间<0.0001)。两组患者治疗后1、3、6moCMT值与治疗前相比均显著降低，差异有统计学意义(P中西医组=0.004、0.001、0.002；P对照组=0.006、0.004、0.009)。两组治疗后1mo时，CMT组间差异无统计学意义(P>0.05)。而治疗后3、6mo时中西医组患者CMT下降明显优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。
2.3两组患者治疗前后FFA情况两组患者治疗前均可见云雾状高荧光素渗漏，造影晚期黄斑区花瓣状高荧光渗漏。治疗后6mo的FFA检查治疗组中有9眼表现为云雾状荧光素渗漏；对照组中有14眼表现为云雾状荧光素渗漏。
2.4两组患者治疗后6mo黄斑水肿复发率比较中西医组治疗后6mo时黄斑水肿复发9眼，复发率30%。对照组复发17眼，复发率57%。两组复发率比较差异有统计学意义(χwidth=8，height=11，dpi=110=4.344，P<0.05)。
2.5两组患者并发症比较所有眼内注射者未发生与眼内注射相关的眼内感染等不良事件。
3讨论
DME引起的视力丧失是糖尿病致盲的重要原因。流行病学调查报道显示我国上海北新泾区居民中2型糖尿病患者并发黄斑水肿达到30.46%[5]。因而DME的治疗方法一直备受关注。虽然临床上对于DME的治疗已取得了一定的进展，但其长期疗效并不能让患者满意。
糖尿病视网膜病变和黄斑水肿发生、发展是多因素参与的复杂的病理过程，具体机制尚不清楚，大多数专家认为DME与高血糖导致的毛细血管病变、视网膜屏障功能破坏、低氧诱导VEGF的缓慢释放有关[6]。目前治疗方法包括玻璃体腔药物注射、手术、激光等，经典治疗方案如黄斑局灶或格栅光凝，虽然可以减少50%的患者发生视力丧失的风险，但只有3%的患者视力得到提高，且对弥漫性DME的治疗效果不尽人意，激光治疗早期还有可能加重病情进展，晚期引起视野缺损及黄斑区视网膜功能的下降。糖皮质激素具有抗炎、抑制细胞增生及抗新生血管生成等作用，能有效地减轻水肿，提高视力，但远期疗效不佳，易复发，需多次注射且眼内注射并发症多，如高眼压以及加速白内障的进展等[7]。近年来康柏西普逐渐成为DME的首选治疗。玻璃体腔内的VEGF在DME患者中的表达明显高于正常人群，视网膜血管的通透性明显增加。康柏西普可通过竞争性抑制与其受体结合，拮抗VEGF家族受体激活，通过降低血管的通透性与抑制新生血管的生成，促使视网膜内渗出吸收，并且减轻黄斑水肿。但也存在治疗后病情复发、需要反复多次注射、部分患者疗效不理想及费用较高等缺点。许多国内外学者尝试抗VEGF联合激光治疗，研究显示抗VEGF药物联合激光治疗，视力和OCT检查结果均优于单纯激光治疗[8-12]。但是年治疗次数达也要达7次以上，患者也未必能够承受并坚持治疗。如何优化治疗方案，最大程度保持或改善患眼视功能成为临床医师研究的重点。
中医药治疗DR及DM在提高患者视力，改善眼底病变以及全身症状，提高患者生活质量方面具有其独特的优势[12-15]。DME属于中医的“视瞻有色”范畴，“血不利则为水”，故治疗上应益气健脾，滋阴养肾，化瘀利水，将益气活血利水作为治疗DME的原则[16]。我们采用益气引水消肿方，此方是上海曙光医院朱炜敏教授的经验方。方中黄芪、昆布为君药，黄芪益气健脾，行滞利湿，并能改善内皮细胞功能，双向调节血糖；昆布益气引水消肿。地黄、苍术滋阴燥湿，为臣药，佐以石菖蒲、远志化浊开窍，景天三七、地龙活血通络，石决明、决明子、密蒙花清肝明目。合方使血瘀得化，气阴得补，内热得清，水肿渗出得消，血液的高黏、高凝的状态得以改善，视网膜功能得以提高。
闻铁柱等[13]选择丹红化瘀口服液联合雷珠单抗以及视网膜光凝治疗DME，发现单纯雷珠单抗及联合活血化瘀中药均能有效治疗DME，治疗后6mo时联合中药治疗能够更有效提高血液循环速度，提高黄斑水肿的吸收情况。与其研究结果一致，我们研究也发现与治疗前相比，两组患者在治疗后各时间点的视力均有明显的提高，黄斑区视网膜水肿明显减退以及CMT也均有明显的下降。虽然两组患者在治疗后1mo时BCVA及CMT并未显示出明显差异。但是在治疗后3、6mo时，中西医组患者的BCVA和CMT改善程度均明显优于对照组。在治疗后6mo两组患者的黄斑水肿复发率结果也显示中西医组患者黄斑水肿复发率明显降低。综上所述，益气引水消肿方在改善视力、CMT、减少黄斑水肿复发率等方面具有一定的效果。益气引水消肿方联合玻璃体腔内注射抗VEGF药物及激光治疗DME能取得更好的疗效。
激光光凝治疗针对视网膜病变解决“本”的问题；抗VEGF药物治疗则可快速减轻水肿，保护黄斑区功能；中医能通过辨证论治，发挥整体调节的优势。益气引水消肿方联合玻璃体腔内注射抗VEGF药物及激光治疗DME更能有效地改善视网膜微循环及缺血缺氧的状态，使黄斑水肿的疗效更加持久稳定。因此，联合治疗使患者获得比单一疗法更理想的预后。但是因为本组患者研究例数较少，时间不长，对于联合治疗的疗效需要大样本的多中心研究进一步证明。
